Sau khi xuất gia không bao lâu, do thời cuộc chiến tranh loạn lạc, năm 1949, Ngài đầu quân nhập ngũ, nhằm báo đáp ơn quốc gia, trong thời gian phục vụ quân dịch, Ngài tình cờ gặp Ngài Linh Nguyên lão Hòa Thượng cũng đang phục vụ trong quân đội và được Ngài truyền thọ giáo pháp thiền tông. 

Sau 10 năm phục vụ quân dịch, Ngài tái xuất gia với Hòa Thượng Đông Sơ vào năm 1959. Tái xuất gia được 2 năm, Ngài quyết định nhập thất, nghiên cứu và hành trì Phật Pháp, trong thời gian nhập thất, Ngài đã hoàn thành chín tác phẩm quan trọng, làm cơ sở cho công cuộc hoằng pháp sau này như: So Sánh Tôn Giáo Học, Giới Luật học cương yếu, Chánh Tín Phật Pháp…. 

Sau 6 năm miên mật hành trì, Ngài nhận thấy Phật Pháp thậm thâm vi diệu là thế, nhưng người thật sự hiểu được Phật lý thì không bao nhiêu, nên từ đó Ngài phát nguyện hoằng dương chính pháp, đào tạo Tăng tài, chấn hưng nền học thuật Phật giáo. 

Mặc dù lúc thiếu thời, vì thế cuộc nhiễu nhương nên Ngài không thể hoàn thành cấp tiểu học. nhưng vì sự nghiệp hoằng dương chánh pháp, Ngài đã dự thi lấy bằng tương đương học vi cử nhân. Năm 1969, dù đã 39 tuổi đời, Ngài vẫn quyết định sang Nhật Bản du học, theo học tại trường đại học Rissho, một trong những trường đại học danh tiếng ở Tokyo, Nhật Bản. Sau 6 năm tinh chuyên nghiên cứu, cuối  cùng Ngài đã hoàn thành học vị Tiến sĩ Văn học vào năm 1975. 

Từ đó, Ngài bắt đầu sự nghiệp hoằng dương chánh pháp, trạm dừng chân đầu tiên của Ngài là Chùa Đại Giác, Mỹ Quốc. Năm 1977, Ngài Đông Sơ viên tịch, phụng lời di chúc của bổn sư, Ngài trở lại Đài Loan tiếp quản Trung Tâm Văn Hóa Phật Giáo Trung Hoa và trụ trì chùa Nông Thiền tại Đài Bắc. 

Một năm sau, Ngài được cung thỉnh đảm nhiệm chức viện trưởng viện nghiên cứu Phật học Trung Hoa, thuộc trường Đại Học Văn Hóa Trung Quốc, đồng thời cũng là giáo thọ sư  của Viện Triết học trường Đại Học Văn Hóa, giảng sư thỉnh giảng trường Đại Học Tư  Lập  Đông Ngô và Đại  Học Thiên Chúa Giáo Phụ Nhân. 

Từ đó, Ngài bắt đầu phát động công cuộc xây dựng nền Giáo Dục Đại Học, Cao Đẳng của Phật Giáo Đài Loan. Năm 1979, với sự thỉnh cầu tha thiết của Phật tử tại New York, Ngài sang Mỹ thành lập Trung tâm thiền tập New York, sau này đổi tên thành chùa Đông Sơ.

Năm 1985, Ngài thành lập viện nghiên cứu Phật học Trung Hoa, nhằm đào tạo học vị thạc sĩ cho hàng tăng sĩ. Vì sự phát triển nhanh chóng của công cuộc hoằng pháp, các Phật sự về văn hóa và giáo dục, nên nhu cầu cơ sở vật chất trở nên bức thiết, vì vậy vào năm 1989, Ngài đã thành lập Tu viện Pháp Cổ Sơn tại núi Kim Sơn, huyện Đài Bắc, làm cơ sở cho các công tác Phật sự như giáo dục Phật giáo, Nghiên cứu học thuật, tu hành hoằng pháp. Pháp Cổ Sơn lấy việc “Nâng Cao Phẩm Chất Con Người, Thiết Lập Nhân Gian Tịnh Độ” làm lý tưởng. 

Sau 16 năm xây dựng, năm 2005 đã hoàn thành kế hoạch xây dựng giai đoạn một, Pháp Cổ Sơn đã tổ chức lễ khai sơn an vị và khánh thành, buổi lễ đã có trên 100 ngàn người tham dự.

Ngài Thánh Nghiêm là một trong những bậc Tăng già có ảnh rất lớn không những đối với Phật giáo Đài Loan mà còn đối với nền học thuật Phật giáo. Với kiến thức uyên thâm về thiền, phương pháp tu tập hiện đại và kinh nghiệm tu thiền phong phú, Ngài đã kết hợp phương pháp thiền Mặc chiếu của phái Tào Động và phương pháp thiền Thoại Đầu của phái Lâm Tế, trở thành pháp môn thiền đặc sắc, được đặt tên là “Pháp Cổ thiền”, mục đích là để phát triển và mở rộng một pháp môn thiền có thể thích nghi với tất cả mọi tầng lớp, mọi tôn giáo. 

Hàng năm, Ngài thường vân du các nước Âu, Á, Mỹ châu để giảng dạy và hướng dẫn thiền tập, cũng như chủ trì các khóa tu Phật thất, Thiền thất cho hàng triệu Phật tử trên khác thế giới, nhằm xóa bỏ sự ngăn cách giữa các dân tộc, hàn gắn sự lãnh cảm giữa con người với con người, gieo mầm cho những hạt giống hòa bình trên thế giới, cùng nhau hướng đến mục tiêu tạo nên một thế giới Tịnh Độ trong nhân gian. 

Trong công tác giáo dục đào tạo Tăng tài, với viện nghiên cứu Phật học Trung Hoa, Ngài đã tuyển sinh được 26 khóa, đào tạo hàng ngàn Tăng Ni đến từ nhiều quốc gia khác nhau, trong số đó có nhiều vị sau khi tốt nghiệp, đã tiếp tục hoàn thành học vị tiến sĩ ở các nước, sau đó trở lại phục vụ cho viện nghiên cứu, làm phong phú thêm công tác giảng dạy, tổ chức và hoằng pháp. 

Và cũng từ đó Pháp Cổ Sơn đã từng bước thành lập trường Đại Học Tăng Già, Đại Học Xã Hội Pháp Cổ Sơn, Học Viện Phật Học Pháp Cổ. Hiện nay, cơ sở hạ tầng của các trường này đang từng bước được hoàn thành. Ngoài công tác giáo dục đào tạo ra, Ngài còn tổ chức nhiều phong trào văn hóa xã hội để cổ vũ mọi người hướng thiện, làm việc thiện, giữ gìn đạo đức xã hội, bảo vệ môi trường…Trong đó nổi bật nhất là phong trào thực hiện “Tâm Lục Luân”, bao gồm: Luân lý gia đình, luân lý cuộc sống, luân lý học đường, luân lý bảo vệ môi trường tự nhiên, luân lý công sở, luân lý giữa các dân tộc với sự tham gia quảng cáo, thúc đẩy của nhân vật nổi tiếng như diễn viên điện ảnh Lý Liên Kiệt, phó tổng thống Đài Loan Tiêu Vạn Trường…

Ngoài ra, Ngài còn là một vị học giả, một nhà tư tưởng lỗi lạc, nổi tiếng khắp thế giới, thường được mời tham dự các hội thảo học thuật trên thế giới. Từ năm 1990,  cứ khoảng 2 đến 3 năm, Ngài tổ chức một hội nghị Phật giáo Quốc Tế, lấy “Truyền thống Phật Giáo và Xã hội hiện đại” làm chủ đề, quy tụ rất nhiều vị học giả Phật học lổi lạc trên thế giới, cũng như các vị lãnh tụ tôn giáo như Đức Đạt Lai Lạt ma, Đức Giáo Hoàng, Lãnh tụ Hồi giáo Trung Đông…, cùng nhau thảo luận, nghiên cứu tìm cách đem Phật Pháp vào cuộc sống hiện đại của nhân loại, dùng từ bi và trí tuệ của Đạo Phật, tìm phương pháp hòa giải giữa các dân tộc, thúc đẩy nền hòa bình thế giới, bảo vệ môi trường tự nhiên…

Mặc dù công việc Phật sự rất bận rộn nhưng Ngài cũng đã biên tập, trước tác hàng trăm tác phẩm, trong đó trên 100 tác phẩm được dịch ra tiếng Nhật, tiếng Anh,  phổ biến khắp nơi trên thế giới.

Trước khi viên tịch, Ngài để lại bài kệ: 
無事忙中老，
空裡有哭笑，
本來沒有我，
生死皆可拋

Phiên âm: 

“Vô Sự Mang Trung Lão,
Không Lý Hữu Khốc Tiếu,
Bổn Lai Một Hữu Ngã,
Sinh Tử Giai Khả Phao”